药物治疗是晚期肾癌患者的重要治疗手段,但是因为不良反应问题的存在,影响了这些药物治疗晚期肾癌的临床疗效。科学认识不良反应,需要我们了解这些反应的临床特点,了解这些反应与临床疗效的相关性。积极管理不良反应,最优化药物治疗的临床疗效。什么是手足综合征?抗肿瘤药物包括化疗、靶向治疗和免疫治疗,用药后引起的皮肤反应可以从轻微的皮疹到危及生命的严重皮肤不良反应,其中,手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)通常是由一些特殊抗肿瘤药物诱导的一种皮肤毒性反应,它包括皮肤发红、水泡、角化过度、相关疼痛、感觉异常和感觉障碍,这些症状通常发生在手掌和脚底。HFS的发病机制尚不清楚,可能因药物种类不同而有所不同。对于细胞抑制剂,如聚乙二醇脂质体阿霉素,其发病机制与该制剂从高度集中于手掌和足底皮肤的小汗腺排泄有关。潜在机制也与日常活动引起的微擦伤有关[1]。酪氨酸激酶抑制剂与这些药物对内皮细胞和成纤维细胞的影响有关[2,3]。其发生率可能与药物种类、给药次数与给药剂量、方式密切相关[4]。HFS的症状范围很广,从不引起不适的红肿到妨碍患者执行基本功能的并发症,直至需要阿片类药物治疗来减轻疼痛。HFS虽然很少带来生命危险,但在严重的情况下可导致患者无法正常从事日常活动,甚至改变剂量或者中断治疗,从而影响肿瘤治疗效果。美国卫生和公众服务部常见不良事件评价标准5.0版(CTCAE v5.0)HFS分级见表1[5]Table 1 Skin and subcutaneous tissue disordersCTCAE TermPalmar-plantar erythrodysesthesia syndromeGrade 1Minimal skin changes or dermatitis (e.g., erythema, edema, or hyperkeratosis) without painGrade 2Skin changes (e.g., peeling, blisters, bleeding, fissures, edema, or hyperkeratosis) with pain; limiting instrumental ADLGrade 3Severe skin changes (e.g., peeling, blisters, bleeding, fissures, edema, or hyperkeratosis) with pain; limiting self care ADLGrade 4Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.Grade 5Death related to AE.Definition: A disorder characterized by redness, marked discomfort, swelling, and tingling in the palms of the hands or the soles of the feet. Also known as Hand-Foot Syndrome.表1 皮肤和皮下组织疾病之手足综合征[5]临床疗效与HFS的相关性一些研究报告了不良反应的发生率和肾癌治疗结果之间的关系,包括无进展生存率、总有效率和总生存率。在某些针对晚期肾细胞癌的靶向治疗中,特定不良事件的发生,如高血压、甲状腺功能减退、HFS或疲劳/乏力,可能与疗效的提高有关(表2)[6,7]。表2 作为RCC靶向药物疗效的不良事件发生率(患者百分比)[7]其中,皮肤症状可能预示着使用靶向药物治疗转移性肾癌(mRCC)患者的预后更好。Michaelson等报道了使用舒尼替尼治疗的mRCC患者的HFS发生率为23%。他们对770名患者进行了调查,结果显示发生HFS患者的治疗效果明显好于未发生HFS的患者,平均无进展生存期分别为14.3个月和8.3个月,总生存期分别为38.3个月和18.0个月[8]。Kucharz等发现第一个周期的舒尼替尼治疗后出现HFS症状的患者与未出现HFS症状的患者的无进展生存时间有显著差异,无进展生存期(PFS)在无HFS的患者中为9.8个月,而出现HFS患者的PFS明显延长(图1)[9]。因此,皮肤症状可能预示着使用靶向药物比如舒尼替尼治疗mRCC患者的预后更好。图 1 在第一个治疗周期和没有经历的HFS患者的无进展生存率[9]HFS预防和治疗防治HFS 的方法有很多种,由于HFS为剂量限制性不良反应,轻中度可通过降低药物剂量、延长用药周期得以缓解,重度HFS需要停药。药物剂量和周期的改变势必会影响到药物的疗效,所以临床上患者症状较轻微时常先采用其它辅助手段来缓解HFS 的症状,从而达到继续当前抗肿瘤治疗方案并改善患者预后的目的。针对HFS 可能的发病机制,目前通过减少手足部摩擦创伤、避免汗液分泌以及抑制炎症反应来预防和治疗。近年来,我国临床工作者关于中药治疗HFS方面也取得一定进展[10]。脲素软膏和马油是预防和处理轻度HFS有效的药物。对皮肤角质增生,可以采用积雪苷软膏和脲素软膏,轻者可以采用两药联合夜间湿敷包裹,重者可以采用夜间湿敷包裹、白天涂抹的方式,以软化角质、缓解肿胀疼痛等症状。对皮肤疼痛,可以采用复方利多卡因乳膏夜间包敷,这是一种表面麻醉剂,可有效缓解疼痛。其他药物还包括可待因和普瑞巴林等。对皮肤溃疡,一方面要做好溃疡表面的清洁,另一方面可以采用康复新液喷在溃疡表面,重者可加重组人类成纤维细胞生长因子,胰岛素也可喷在溃疡表面,促进溃疡愈合[11]。当发生II级以上的HFS时,可以考虑中断给药,直至症状严重程度缓解至低于I级,减量或以相同的剂量重新开始治疗[12]。对症治疗和心理支持以及患者教育。对于使用抗肿瘤药物会导致手足综合征的患者,可以提前告知患者避免会对手部足部产生不必要的摩擦和汗液分泌的活动,通过对病人的宣教,指导患者饮食,局部冷敷,注意早期识别并报告病人的体征和症状,减少HFS 的发生率和严重程度。总结针对HFS采用合理的预防策略和治疗可以改善患者的HFS 症状,达到继续当前抗肿瘤治疗方案并改善患者预后的目的。希望本文给大家带来一些提示和参考。参考文献 :1. Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia (hand-foot syndrome). Lorusso D, et al. Ann Oncol. 2007 Jul;18(7):1159-64.2. Hand-foot skin reaction with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer patients: A systematic review and meta-analysis. Li J, Gu J. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Nov;119:50-58.3. Effects of chlorhexidine, essential oils and herbal medicines (Salvia, Chamomile, Calendula) on human fibroblast in vitro. Wyganowska-Swiatkowska M, et al. Cent Eur J Immunol. 2016;41(2):125-31.4. Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome following treatment with high-dose methotrexate or high-dose cytarabine. Karol SE, et al. Cancer. 2017 Sep 15;123(18):3602-3608.5. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Published: November 27, 20176. Dose escalation can maximize therapeutic potential of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Maráz A, et al. BMC Cancer. 2018 Mar 15;18(1):296.7. Clinical biomarkers of response in advanced renal cell carcinoma. Ravaud A, et al. Ann Oncol. 2013 Dec;24(12):2935-42.8. Handfoot syndrome (HFS) as a potential biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib (SU). Michaelson MD, et al. (2011) J Clin Oncol 29 (Suppl 7):Abstr 3209. Hand-Foot Syndrome and Progression-Free Survival in Patients Treated with Sunitinib for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Jakub Kucharz, et al. Adv Exp Med Biol. 2019;1133:35-40.10. 抗肿瘤药物诱导的手足综合征的诊疗进展. 彭雪等. 《现代肿瘤医学》2019 年04 月 第27 卷第08 期11. 中国晚期肾癌靶向治疗不良反应管理专家共识(2015 年版).《中国癌症杂志》2015年第25卷第8期12. 2015中国肾癌靶向治疗药物不良反应管理专家共识. 《中华泌尿外科杂志》2016年1月第37卷第1期
集合管癌(Collecting duct carcinoma ,CDC)和肾髓质癌(Renal medullary carcinoma,RMC)是肾癌的两种罕见的侵袭性亚型,它们在远端肾单位具有相似的解剖起源。由于其稀有性,关于其流行病学和结果的数据有限[1]。集合管癌(Collecting duct carcinoma ,CDC)CDC占肾脏恶性肿瘤的1%以下,主要病理组织学特征包括多位于肾髓质、浸润性肾小管或肾小管上皮样改变、显著的核和有丝分裂异型性以及间质反应。淋巴结阴性且无转移的患者可以从手术中获益,而对于已有淋巴结受累或远处转移的患者,不建议进行手术,因其生存期<1年且围手术期死亡率较高。化疗可作为晚期患者的标准治疗和淋巴结受累患者的术后辅助治疗。转移性CDC中的靶向治疗目前发表了一些令人鼓舞的案例报告,其中包括VEGF受体抑制剂(舒尼替尼或索拉非尼)、mTOR抑制剂(替西罗莫司)、HER2/neu受体抑制剂(曲妥珠单抗)等。在吉西他滨与铂类联合化疗中加用贝伐单抗对单个转移灶的CDC患者有良好疗效。总之,目前铂类化疗是临床上疗效最好的转移性CDC治疗方法[2]。肾髓质癌(Renal medullary carcinoma,RMC)与CDC相比,RMC与镰状细胞特性密切相关,并与独特的分子变化相关,虽是罕见的肾癌亚型,但它恶性生物学行为较高,大多数患者在就诊时即发现转移。RMC肿瘤的特点是肾髓质的肿物,边界不清,通常表现为不同程度的出血和坏死。镜下可见典型的网状或筛网状结构,伴有明显的间质纤维化和混合性炎症浸润[3]。对于一般情况良好、转移负荷低或对全身治疗有反应的患者,应考虑先行根治性肾切除术[4]。抗血管生成治疗在RMC治疗中的作用是一个很有前途的研究领域,一些研究表明贝伐单抗,特别是联合化疗使用,可以延长生存期。PD1/PD-L1抑制剂的作用仍存在争议。另一个正在进行的研究领域是Zeste同源物增强子(EZH2),临床前数据显示,EZH2抑制导致SMARCB1表达缺失的细胞株凋亡和分化,并可能在RMC治疗中发挥作用[3]。RMC现在有一些新药物的试验,应该鼓励让病人参加临床研究。2020 ESMO 数据2020年ESMO上,Jeffrey Graham等发表摘要,使用SEER(surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库对2004-2015年间诊断的CDC和RMC病例进行了回顾性分析,描述了这些肿瘤的流行病学特征及预后因素[1]。该研究报道了273例CDC和74例RMC。RMC患者年龄更小(平均年龄27.4岁vs 59.1岁,p<0.001),其中非裔美国人更多(81.1%比23.1%,p<0.001)。与CDC相比,RMC在诊断时疾病进展更晚,约74.8%为IV期肿瘤,而CDC患者中IV期为48.4%(p<0.001)。RMC更有可能发生区域淋巴结转移(60.8% vs.38.1%,p<0.001)和远处转移(75.7% vs. 38.3%,p<0.01)。CDC组接受手术治疗者较多(83.8%vs. 65.8%,p<0.001)。RMC患者中化疗更为常见(67.6% vs. 28.9%,p<0.001)。CDC的中位生存期(OS)为19个月,而RMC为9个月。在对年龄、性别、种族和分期进行分析后,与CDC相比,RMC的生存率显著降低(HR 1.70,95%CI 1.09-2.66,p=0.02)。图1显示了CDC和RMC二者全因死亡、癌症特异性死亡、早期疾病的全因死亡以及IV期疾病全因死亡的比较。表1显示了中位生存情况[1]。图1CDC和RMC二者全因死亡、癌症特异性死亡、早期疾病的全因死亡以及IV期疾病全因死亡的生存分析对比表1中位生存期[1]总结结果与其他流行病学研究的数据一致[5]。尽管最近在其他肾癌亚型的治疗上取得了进展,但CDC和RMC的预后仍然很差。与CDC相比,RMC的预后不良,中位生存期小于1年。然而,对抗血管生成治疗、PD-1和EZH2抑制剂的进一步研究可能会有新的成果[3]。未来的研究应该集中在高危患者的早期发现、前瞻性临床试验以及在晚期患者中开发新的治疗策略。参考文献 :1. Graham et al. Collecting duct and renal medullary carcinoma: A population based analysis. Abstract 726P, ESMO 2020.2. N Pécuchet et al. Triple combination of bevacizumab, gemcitabine and platinum salt in metastatic collecting duct carcinoma. Ann Oncol. 2013 Dec;24(12):2963-7.3. Elliott et al. Renal Medullary Carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2019 Dec;143(12):1556-1561.4. Beckermann et al. Renal Medullary Carcinoma: Establishing Standards in Practice. JOP. 2017.5. Abern et al. Characteristics and outcomes of tumors arising from the distal nephron. Urology. 2012.
肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)约占全球癌症诊断和死亡人数的2%[1],自1975年以来美国的肾癌发病率增加了一倍以上,现为美国第九大常见肿瘤[2,3]。大多数肾细胞癌都是通过影像学偶然发现,生存率高度依赖于诊断时的肿瘤分期,转移性肾癌的5年生存率只有12%。尽管有新的治疗手段,晚期肾癌的生存率仍然很低。约三分之二的肾细胞癌患者为男性,美国的平均发病年龄为64岁。有遗传倾向的von Hippel-Lindau患者,往往在20岁前即被诊断。肾细胞癌的危险因素包括吸烟、肥胖、高血压控制不佳、饮食、酒精以及职业暴露。更好的了解肾细胞癌的流行病学和危险因素,有助于通过预防来控制日益增长的疾病负担,有助于早期诊断和制定更具针对性的治疗方案,从而提高这种每年夺去17.5万人生命的肿瘤的生存率。发病率2018年GLOBOCAN数据显示,每年约有403000人被诊断为肾肿瘤,占所有癌症的2.2%。其中男性约254500例,女性148800例,男性相对危险度(relative risk,RR)约为1.7。男性和女性罹患该病的累积全球风险为0.69%,女性为0.35%。北美发病率最高,为10.9/10万,西欧(9.7/10万)和澳大利亚/新西兰(9.6/10万)紧随其后(图1)[4]。死亡率GLOBOCAN统计报告2018年有17.5万人死于肾癌。这一数字占全球癌症死亡人数的1.8%。2018年约有11.4万名男性和6.1万名女性死于该病,男性死亡率的相对危险度为1.87,甚至高于相对发病风险(1.71)(图2)[4]。全世界男性的累计死亡风险为0.28%,女性为0.12%(图3)[4]。美国2020年新发肾癌73750例,死亡14830例,占所有癌症相关死亡人数的2.4%。尽管发病率增加了一倍,但死亡率并没有同步增加,这可能是由于诊断方法和治疗方法的改进[2]。生存率在美国5年相对生存率为76%。肾细胞癌是最致命的泌尿系统肿瘤,但自1977年生存率仅为46.8%这一低点以来,其后生存率有了明显改善。生存率在很大程度上取决于肿瘤分期,I期局限性肾癌的5年相对生存率为93%,II/III期肾癌的相对生存率为72.5%,而IV期转移性肾癌的相对生存率仅为12%(图4)。年龄、淋巴结转移、体力状况(Karnofsky评分<80)、脂肪浸润、肿瘤坏死和肿瘤大小(>7cm)均与生存率下降显著相关(按显著性降序排列)[5]。Mangone等人研究了六个欧洲/拉丁国家中肾癌生存率的趋势,发现尽管存在一些差异,但大多数国家肾癌的生存率都有了显著改善[6]。总结肾细胞癌的发病率和死亡率在全球范围内差异很大。透明细胞是最常见的组织学亚型,其次是乳头状细胞和嫌色细胞。肾细胞癌发病率低,尚无精确的生物学标志物。危险因素包括年龄、性别和种族。其他可改变的危险因素包括吸烟、肥胖、不受控制的高血压、不良饮食和职业暴露等,这些也是预防肾癌的主要方向。潜在的危险因素还包括行为和环境因素、合并症和止痛药等。参考文献 :1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.2. Howlander N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review 1975-2016. Natl. Cancer Institute.2019.3. Sandeep P, Adam B, Krishna T, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. World J Oncol. 2020 Jun;11(3):79-874. Global cancer observatory: cancer today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. https://gco. iarc.fr/today. Accessed March 2, 2020.5. Zequi S de C, Mourao TC, de Oliveira MM, et al. Predictors of survival outcomes in non-metastatic renal cell carcinoma in Latin America and Spain: a multicentric analysis. Kidney Cancer. 2019;3(4):253-261.6. Mangone L, Bossard N, Marcos-Gragera R, Pezzarossi A, Roncaglia F, Rossie PG, the GRELL EUROCARE-5 Working Group. Trends in net survival from kidney cancer in six European Latin countries: results from the SUDCAN population-based study. European Journal of Cancer Prevention. 2017;26:S121-S127.
每年全世界新诊断肾癌300,000例,其中约90%为肾细胞癌。手术切除(包括肾部分切和肾全切)是肾癌的标准化治疗方案。不过高达40%的肾细胞癌最终会出现转移,特别是那些分类为高危的肾细胞癌,5年复发率高达60%。因此,高危患者术后有效的辅助治疗很有必要。肾癌的术后辅助治疗研究多年来一直受到学者的广泛关注,不过很遗憾,包括细胞因子、放疗、内分泌治疗、疫苗、单克隆抗体在内的术后辅助治疗研究都没有得出阳性结果,也就是说没有证据证明以上这些术后辅助治疗能够让患者获益。近年来,靶向药物(常见的药物如舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼等)在晚期转移性肾癌的治疗方面取得了长足的进展,那么把这些药物用于肾癌的术后辅助治疗,期望能够减少患者的术后复发是合理的选择。因此,学者们进行了大规模的临床研究试图证实靶向药物确实能减少部分患者的术后复发。目前已经完成的研究中,暂时只有S-TRAC研究得出了阳性结果,证明舒尼替尼可以减少高危肾癌患者术后的5年复发率。正因如此,美国FDA在2017年11月正式将舒尼替尼批准用于肾癌的术后辅助治疗,也是目前为止唯一一个被正式批准的药物。所以,对于高危的肾癌(分期T3-4,或者有淋巴结阳性),在做了手术以后,再口服舒尼替尼进行辅助治疗是有科学依据的。目前推荐的术后辅助治疗方案是:舒尼替尼 50mg用4周停2周,一直使用一年。大家都知道,靶向药物价格昂贵,舒尼替尼正常剂量服用4周的话需要约4.8万元人民币,长期服用会给患者带来沉重的经济负担。令人欣慰的是,中国癌症基金会的援助项目涵盖了舒尼替尼,经过援助项目认证医师的认可,患者可以享受一定程度的减免甚至终身免费。另外,进一步的临床研究也在进行中,相信会有更多的药物会被用于肾癌的术后辅助治疗,能够让更多的肾癌患者从中获益,减少术后复发的机会。本文系管维医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
近年来,靶向药物广泛用于晚期转移性肾细胞癌的治疗,取得了令人鼓舞的疗效,最近还被正式批准用于高危肾癌患者的术后辅助治疗,减少这些患者术后复发的机会。不过靶向药物高昂的价格限制了其应用,也给患者的家庭带来了承重的经济负担。欣慰的是,中国癌症基金会的援助项目涵盖了部分常用的靶向治疗药物,最新的慈善政策整理如下:舒尼替尼(Sunitinib):第一年自费购买8瓶(约9.6万元),按照服4周停2周的方案可以用3个月,可以赠送剩余9个月的用药(约节省了28万元);如果第二年继续服用,再自费购买4瓶(约4.8万元)后,终身免费赠药。如果一开始就自费购买了12瓶,也是可以享受终身免费赠药。之前服用过阿昔替尼2盒的患者,改用舒尼替尼后,再服用8瓶,即可享受终身免费赠药。阿昔替尼(Axitinib):前期使用过白介素或者其他靶向治疗药物(舒尼替尼除外)者:第一年自费购买阿昔替尼6盒(约11.8万元),满足服用3个月的用量,可以赠送剩余9个月的用药(约节省了35.4万元);如果第二年继续服用,再自费购买2盒(约3.9万元)后,终身免费赠药。前期使用过舒尼替尼者:至少服用过一个周期的舒尼替尼4瓶(约4.8万元),在自费服用5盒阿昔替尼(约9.9万元)后,可以享受终身免费赠药。有需要的病友在满足上述要求后,需要经过援助项目认证医师的确认,签署相关文件和盖专用章后,再通过中国癌症基金会批准而享受对应赠药政策。